ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ САЛЬМОНЕЛЛЕЗОВ У ДЕТЕЙ
Источник:
1 Карагандинский государственный медицинский университет В работе проводились исследования 129 больных в возрасте от 1 месяца до 14 лет. У 68 (52,7 %) детей был диагностирован сальмонеллез еnteritidis, а у 61 (47,3 %) – сальмонеллез typhimurium. В ходе исследования проведена оценка клинической эффективности антибиотикотерапии с определением чувствительности к антимикробным препаратам. Выявлено, устойчивость клафорана к действию большинства бета-лактамаз, определена его клиническая эффективность в терапии тяжелых форм сальмонеллеза еnteritidis. Подтверждена не высокая эффективность монотерапии ципрофлоксацином. Рекомендована коррекция лечения путем использования комбинации препаратов – ципрофлоксацин + меронем. Статья в формате PDF 423 KB антибиотикотерапиясальмонеллезципрофлоксацинмеронемклафоран 1. Зотова Ю.А., Л.Н. Милютина, Ф.С. Флуер Частота выявления энтеротоксигенных штаммов сальмонелл у детей с острой кишечной инфекцией на современном этапе // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы 6 Рос. конг. детских инфекционистов. – М., 2007. – С. 71. 2. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло // Природа. –м 1997. – № 11. – С. 26–35. 3. Hidalgo E., Demple B. Regulation of Gene Expression in Escherichia coli // R.G. Landers: Austin, TX. – 1996. – Р. 435–452. 4. Progress report (2000–2005): building capacity for laboratory-based foodborne disease surveillance and outbreak detection and response / WHO Global Salm-Surv. – 2006. – 49 p.
В последние годы наметилась тенденция к росту заболеваемости сальмонеллезом, особенно у детей в возрасте до 14 лет, при этом продолжает доминировать S. еnteritidis, растет доля антибиотикорезистентных штаммов [1].
Несмотря на постоянно увеличивающееся число антимикробных препаратов (АМП) на рынке, эффективность антибактериальной терапии (АБТ) неуклонно снижается и на сегодняшний день может расцениваться как критическое. В этой связи ВОЗ в 2001 году разработала «Глобальную стратегию ВОЗ по сдерживанию антибиотикорезистентности». При этом речь идёт не только о необходимости пропаганды и быстрейшего внедрения в практику новых АМП. Очень важным представляется раннее выявление неблагоприятных тенденций, и разработка мер, направленных на «продление жизни» известных препаратов [2].
Исходя из определения антибиотикочувствительности штаммов S. еnteritidis и S. typhimurium, можно повысить эффективность и безопасность лечения.
Все вышеизложенное и послужило необходимостью для формирования цели исследования.
Цель исследования – оценка клинической эффективности антибиотикотерапии с определением чувствительности к антимикробным препаратам клинических штаммов S. entiriditis и S.typhimurium, выделенных у обследуемых детей.
Материалы и методы исследования
Под клиническим наблюдением находились 129 больных в возрасте от 1 месяца до 14 лет, находившихся на стационарном лечении в профильном кишечном отделении, а также в отделении реанимации и интенсивной терапии Областной инфекционной больницы (ОИБ) по поводу сальмонеллеза еnteritidis и typhimurium.
Верификацию диагноза «сальмонеллез» осуществляли бактериологическим методом. Клиническое обследование больных проводилось по общепринятой методике с заполнением специально разработанной карты, которая включала в себя данные тщательно собранного анамнеза, объективного обследования больных и лабораторных методов [3]. На основании клинико-эпидемиологических, микробиологических исследований у 68 (52,7 %) детей был диагностирован сальмонеллез еnteritidis, а у 61 (47,3 %) – сальмонеллез typhimurium.
Результаты исследования и их обсуждение
Важным условием достижения клинической эффективности антимикробной терапии является создание высоких концентраций антибиотика в сыворотке крови больного на протяжении длительного времени. При этом фармакокинетические характеристики антимикробного препарата будут определять режим применения препарата: кратность и пути введения, а МПК (минимальная подавляющая концентрация) и период полувыведения – дозировку препарата.
Обоснованием для назначения препарата была клиническая антибиотикограмма.
Изучение эффективности in vitro антимикробной терапии сальмонеллеза, вызванного S.enteritidis, выявило высокую эффективность, что подтверждалось клиническими данными.
В результате микробиологического исследования выделенная культура S.enteritidis, была чувствительна к цефалоспоринам II–IV поколения, антимикробным препаратам группы аминогликозидов и фторированных хинолонов. В качестве базового препарата этиотропной антимикробной терапии выбран цефтриаксон (клафоран) в дозировке 50–75 мг/кг/сутки внутривенно. Учитывая длительный период полувыведения, выбран интервал введения препарата 12 часов. Результаты исследования клинической эффективности in vitro представлены на рис. 1.
Анализ динамики роста in vitro в контрольной лунке (рис. 1, образец ЭК), выявил быстрое нарастание микробной биомассы по логарифмическому закону:
y = 613,66∙ln(x) – 767,04, (1)
c коэффициентом аппроксимации R2 = 0,9439.
Проба сыворотки крови, содержащая максимальную концентрацию антибиотика (Э +), обладала высокой антимикробной активностью, что обеспечивало подавление роста микроорганизмов на протяжении всего периода мониторирования, в то время, как проба сыворотки крови, взятая перед следующим введением препарата (Э-), проявляла больше статический эффект, который сохранялся на протяжении 1,5 часов, после чего также наблюдался статистически значимый прирост оптической плотности.
Рис. 1. Динамика микробного роста на сыворотке крови больного in vitro:ЭК – контроль (сыворотка крови без антибиотика); Э+ – сыворотка крови больного после парентерального введения антибиотика; Э– – сыворотка крови больного перед следующим введением антибиотика
У больных с сальмонеллезом еnteritidis в клинической картине на 5-й день лечения температура тела снизилась до субфебрильных цифр, появился аппетит, улучшился эмоциональный тонус, купировались симптомы токсикоза с эксикозом III степени, гиповолемического шока III степени, нейротоксикоза, но частота стула оставалась до 3–5 раз в сутки без патологических примесей.
Таким образом, нашими исследованиями была определена и доказана позитивная клинико-лабораторная динамика на фоне применения цефалоспорина III поколения (клафорана), обладающего широким спектром антибактериального действия и оказывающего бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы – сальмонеллы. Клафоран устойчив к действию большинства бета-лактамаз, нами определена его клиническая эффективность в терапии тяжелых форм сальмонеллеза еnteritidis.
Выбор препарата для проведения антимикробной терапии S.typhimurium-опосредованного сальмонеллеза, помимо полирезистентности микроорганизмов, имел дополнительные сложности, связанные с выбором дозировки и режима введения.
Картина динамики роста культуры в контроле (рис. 2), как и в случае S.enteritidis, подчинялась логарифмическому закону:
y = 391,3ln(x) – 440,67, (2)
что подтверждается высокими значениями коэффициента аппроксимации R2 = 0,93. Решение уравнения (2) выявило пролонгирование темпов роста, что косвенно может свидетельствовать о снижении уровня энергетического метаболизма в клетках [4] и как следствие – снижение проницаемости клеточных стенок [5]. Учитывая фоновую полирезистентность культур, представлялось затруднительным выбрать препарат этиотропной терапии. Гиперэкспрессия плазмидных генов БЛРС и ассоциированных с ними генов продукции АГМФ практически исключала препараты этих групп из списка выбора. В то же время применение фторхинолонов также нуждалось в весомом обосновании [6]. Кроме того, высокая встречаемость резистентность к налидиксовой кислоте, не позволяла рекомендовать [7] группу фторированных хинолонов к широкому применению.
Мониторирование клинической эффективности монотерапии сальмонеллеза, вызванного S.typhimurium, ципрофлоксацином не позволило получить высокую эффективность, несмотря на низкие значения МПК (средние значения МПК составили 1,22 мкг/мл). По всей вероятности, наличие терапевтических концентраций ципрофлоксацина приводило к экспрессии генов gyr A, B, что способствовало быстрому нарастанию МПК и, как следствие – снижению клинической эффективности (рис. 2).
Рис. 2. Динамика микробного роста на сыворотке крови больного in vitro. Больной Д. (ист.бол. № 4099):ЭК – контроль (сыворотка крови без антибиотика); Э+ – сыворотка крови больного после парентерального введения антибиотика; Э– – сыворотка крови больного перед следующим введением антибиотика
При проведении микробиологического исследования культура S. typhimurium, являющаяся продуцентом БЛРС и характеризующаяся устойчивостью к гентамицину, тобрамицину, нетилмицину, доксициклину и налидиксовой кислоте, проявляла чувствительность in vitro к ципрофлоксацину. С учетом чувствительности внутрибольничного штамма сальмонеллы typhimurium, по жизненно важным показаниям в качестве базового препарата этиотропной антимикробной терапии использовали ципрофлоксацин в дозе 30 мг/кг/сутки внутривенно. Учитывая длительный период полувыведения, выбран интервал введения препарата 12 часов.
Результаты исследования клинической эффективности in vitro представлены на рис. 2.
При моделировании динамики роста в присутствии сыворотки больного с максимально достижимой дозой ципрофлоксацина (см. рис. 2), количество микроорганизмов достоверно не менялось на протяжении 55 минут (фаза адаптации), после чего достоверно нарастало на протяжении всего периода мониторирования, что описывалось математической моделью линейного уравнения:
y = 8,0656x, (3)
с коэффициентом аппроксимации R2 = 0,97.
Динамика роста микробной популяции в присутствии сыворотки крови больного, взятой перед следующим введением препарата (минимальная терапевтическая сывороточная концентрация препарата), характеризовалась достоверным приростом оптической плотности на протяжении всего периода мониторирования и писывалась математической моделью на основе логарифмического уравнения:
y = 226,66ln(x) – 245,73, (4)
при коэффициенте аппроксимации R2 = 0,91.
Таким образом, полученная картина, очевидно, демонстрировала необходимость коррекции применяемой схемы антимикробной терапии.
Антибактериальное лечение тяжелых форм внутрибольничного сальмонеллеза typhimurium, наряду с парентеральным введением в монорежиме, требует адекватной комбинации с другими антибиотиками.
Отсутствие эффекта при лечении сальмонеллеза у детей известными антибактериальными препаратами обуславливает постоянный поиск новых антимикробных препаратов, способных подавлять рост и развитие сальмонелл. Однако ряд микроорганизмов, в том числе и внутрибольничный штамм сальмонелл, не чувствительны ко многим антибактериальным препаратам.
В соответствии с поставленной целью и задачами настоящего исследования при терапии тяжелой формы внутрибольничного сальмонеллеза typhimurium нами проведено определение чувствительности и расшифрованы механизмы устойчивости, что послужило основанием для коррекции лечения с использованием комбинации препаратов – ципрофлоксацин + меронем (меропенем). При комбинированном назначении ципрофлоксацин вводили через рот в дозе 30 мг/кг/сутки. Принимая во внимание длительный период полувыведения, выбран интервал введения препарата 12 часов. Меронем (меропенем) назначали из расчета 20 мг/кг в сутки внутривенно 3 раза. Выбран интервал введения препарата через 8 часов – с учетом длительности периода полувыведения.
Оценку терапевтической эффективности препарата проводили по клиническим критериям. При тяжелой форме внутрибольничного сальмонеллеза typhimurium исследованы 2 группы: 1 группа – 10 детей, которые получали ципрофлоксацин в монорежиме, 2 группа – 25 детей получали в комплексной терапии меронем (меропенем).
Бактериологическая эффективность антибактериальных препаратов оценивалась по случаям зарегистрированного повторного бактериовыделения. В группе с использованием ципрофлоксацина в монорежиме повторное бактериовыделение наблюдалось у 8 больных (80,0 %). В группе с использованием комбинированной терапии бактериологическая эффективность зарегистрирована у 23 (92,0 %) больных.
Недостатком монотерапии являются длительность купирования клинических симптомов и повторное бактериовыделение.
Нашими исследованиями была определена и доказана позитивная клиническая динамика на фоне применения комбинации фторхинолона – ципрофлоксацина и карбапенема – меронема, обладающего широким спектром антибактериального действия и оказывающего бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы. Меронем устойчив к действию большинства β-лактамаз. Нами определена его клиническая эффективность при комбинировании с ципрофлоксацином в терапии тяжелых форм внутрибольничного сальмонеллеза.
При тяжелой форме внутрибольничного сальмонеллеза нами были проведены коррекции путем проведения комбинированной терапии с использованием препаратов – ципрофлоксацин + меронем (меропенем), благодаря которым в первые сутки болезни обеспечивалась максимальная концентрация препаратов в крови, что препятствовало генерализации инфекции.
Карбапенемы имеет структурное сходство с другими β-лактамными антибиотиками, но в отличие от них характеризуются более высокой устойчивостью к действию БЛРС и более широким спектром активности.
В группу карбапенемов входят имипенем и меропенем, действующие на многие штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивых к цефалоспоринам III и IV поколения. Показаниями являются тяжелые инфекции, в том числе нозокомиальные, вызванные полирезистентными микроорганизмами. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству β-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.
Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности возбудителя. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергидно с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
В нашем наблюдении не выявлено ни одного случая устойчивости к карбапенемам, что на фоне массивной БЛРС-продукции изученными штаммами делает группу карбапенемов единственной с потенциально ожидаемой клинической эффектвностью среди бета-лактамных антибиотиков.
Сальмонеллы относятся к инфекциям с внутриклеточной локализацией. Внутриклеточное паразитирование сальмонелл в эпителиоцитах кишечника (в том числе и макрофагах) создает возможность их длительного персистирования в организме, возникновения обострений и рецидивов, а также формирование длительного бактериовыделения и низкую эффективность санирующего эффекта от антибиотикотерапии.
Как известно, антибиотики, обладая «цидным» или «статическим» действием, приостанавливают размножение или вызывают гибель микроорганизмов. Поэтому весьма важным в механизме действия антибактериальных препаратов является воздействие их не только на сальмонеллы, находящиеся в просвете кишечника, но и на тех, которые локализованы внутри клетки. В этом плане широким антибактериальным спектром с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий обладают фторхинолоны. Наряду с ингибированием двух жизненно важных ферментов микробной клетки, ДНК-гидразы и IV-топоизомеразы, они обладают способностью проникать внутрь клетки, что является дополнительным фактором механизма действия в отношении микроорганизмов с внутриклеточной локализацией. Ингибирование функции ДНК-гидразы приводит к необратимым изменениям в клетке и в итоге – к ее гибели, то есть к бактерицидному эффекту. Фторхинолоны, по мнению Падейской Е.Н. (1997), подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не влияют на биосинтез ДНК в клетках макроорганизма. Фторхинолоны активны в отношении штаммов бактерий, устойчивых к препаратам других классов химиотерапевтических средств, а также в отношении большинства штаммов, устойчивых к нефторированным хинолонам.
Ципрофлоксацин обладает бактерицидным типом действия, причем бактерицидные концентрации равны или, как правило, существенно не превышают бактериостатические. Глубокие повреждения структуры и функции микробной клетки даже при действии субингибирующих концентраций, подавление клеткой экзоферментов, токсинов, снижение вирулентных свойств штаммов существенно повышают фагоцитарную активность в отношении поврежденных клеток. Для ципрофлоксацина характерен длительный постантибиотический эффект, особенно после воздействия бактерицидных концентраций. Кроме того, он хорошо сочетается практически со всеми другими группами антимикробных препаратов и способен хорошо проникать в органы, ткани и биологические жидкости.
Таким образом, для повышения эффективности проводимой терапии тяжелых форм внутрибольничного сальмонеллеза мы рекомендуем комбинацию препаратов – ципрофлоксацин + меронем (меропенем).
Выводы
1. Нашими исследованиями была определена и доказана позитивная клинико-лабораторная динамика на фоне применения цефалоспорина III поколения (клафорана), обладающего широким спектром антибактериального действия и оказывающего бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы – сальмонеллы. Клафоран устойчив к действию большинства бета-лактамаз, нами определена его клиническая эффективность в терапии тяжелых форм сальмонеллеза еnteritidis.
2. Мониторирование клинической эффективности монотерапии сальмонеллезов, вызванных S.typhimurium, с помощью ципрофлоксацина не позволило получить высокую эффективность, несмотря на низкие значения МПК (средние значения МПК составили 1,22 мкг/мл). По всей вероятности, наличие терапевтических концентраций ципрофлоксацина приводило к экспрессии генов gyrA, B, что способствовало быстрому нарастанию МПК и, как следствие, – снижению клинической эффективности, что демонстрировала необходимость коррекции применяемой схемы антимикробной терапии.
3. В последующем в проводимой антимикробной терапии были проведены коррекции путем использования комбинации препаратов – ципрофлоксацин + меронем (меропенем).
Отзывы (через Facebook):
Оставить отзыв с помощью аккаунта FaceBook:
Статья в формате PDF 287 KB...
20 09 2020 1:23:41
Статья в формате PDF 116 KB...
19 09 2020 21:59:17
Статья в формате PDF 128 KB...
17 09 2020 21:19:54
Статья в формате PDF 124 KB...
16 09 2020 20:19:29
Статья в формате PDF 118 KB...
13 09 2020 18:19:51
Статья в формате PDF 122 KB...
12 09 2020 22:57:36
Статья в формате PDF 79 KB...
11 09 2020 3:42:42
Статья в формате PDF 102 KB...
10 09 2020 5:11:45
Статья в формате PDF 82 KB...
09 09 2020 14:34:11
Статья в формате PDF 116 KB...
08 09 2020 9:52:54
Статья в формате PDF 118 KB...
06 09 2020 16:35:19
Статья в формате PDF 145 KB...
05 09 2020 7:38:36
Статья в формате PDF 111 KB...
04 09 2020 4:15:54
Статья в формате PDF 135 KB...
02 09 2020 2:19:15
Статья в формате PDF 119 KB...
01 09 2020 14:25:50
Статья в формате PDF 101 KB...
31 08 2020 16:49:55
Статья в формате PDF 98 KB...
30 08 2020 4:28:31
Статья в формате PDF 352 KB...
29 08 2020 5:35:16
Статья в формате PDF 115 KB...
27 08 2020 8:24:46
Статья в формате PDF 84 KB...
26 08 2020 7:57:11
Статья в формате PDF 122 KB...
25 08 2020 16:17:20
Статья в формате PDF 94 KB...
24 08 2020 11:23:46
Статья в формате PDF 94 KB...
23 08 2020 1:45:24
Статья в формате PDF 102 KB...
22 08 2020 13:53:59
Статья в формате PDF 114 KB...
21 08 2020 0:44:59
Статья в формате PDF 91 KB...
20 08 2020 23:26:22
В процессе тренировки отдельных компонентов ручной моторики (тонус, сила, точность движений, кинетический и динамический праксис) у детей совершенствуется произвольное внимание, развиваются навыки контроля и планирования целостного действия. ...
19 08 2020 12:53:52
Статья в формате PDF 142 KB...
18 08 2020 21:24:52
В статье показано увеличение интереса граждан России к истории и культуре стран ислама. Это связано с повышением политической активности этих стран и расширением их туристического сервиза. ...
17 08 2020 5:39:25
Статья в формате PDF 208 KB...
16 08 2020 6:57:38
Статья в формате PDF 97 KB...
15 08 2020 14:42:19
Статья в формате PDF 126 KB...
14 08 2020 4:14:51
Статья в формате PDF 125 KB...
13 08 2020 17:33:30
Статья в формате PDF 109 KB...
12 08 2020 2:54:26
Статья в формате PDF 396 KB...
11 08 2020 13:14:25
Статья в формате PDF 127 KB...
09 08 2020 23:29:32
Статья в формате PDF 314 KB...
08 08 2020 16:58:39
Статья в формате PDF 100 KB...
07 08 2020 4:42:47
Статья в формате PDF 104 KB...
06 08 2020 1:53:33
Статья в формате PDF 120 KB...
04 08 2020 23:25:36
Статья в формате PDF 169 KB...
03 08 2020 16:13:31
Статья в формате PDF 495 KB...
02 08 2020 8:47:58
Статья в формате PDF 314 KB...
01 08 2020 14:50:57
Статья в формате PDF 124 KB...
31 07 2020 14:44:59
Статья в формате PDF 112 KB...
30 07 2020 22:40:29
Статья в формате PDF 107 KB...
29 07 2020 17:25:53
Статья в формате PDF 348 KB...
28 07 2020 2:42:54
Статья в формате PDF 124 KB...
27 07 2020 10:23:15
Статья в формате PDF 261 KB...
26 07 2020 22:46:36
Статья в формате PDF 111 KB...
25 07 2020 1:47:49
Статья в формате PDF 164 KB...
24 07 2020 5:36:32
Статья в формате PDF 131 KB...
23 07 2020 9:15:38
Статья в формате PDF 100 KB...
22 07 2020 10:20:33
Проведена работа по полевому и лабораторному изучению современного гидрохимического состояния воды и донных отложений рек зоны воздействия угледобывающего промышленного комплекса Южной Якутии. На основе анализа результатов исследований дана оценка качества данных водотоков. Установлено загрязнение нормируемого содержания некоторых компонентов воды естественного и техногенного характера. ...
21 07 2020 2:27:48
Статья в формате PDF 115 KB...
20 07 2020 7:40:12
Статья в формате PDF 107 KB...
19 07 2020 3:39:51
По мере прогрессирования В И Ч-инфекции наблюдается дисбаланс в выработке цитокинов, характеризующийся переключением Тh-1 ответа на Тh-2. Это, в свою очередь, приводит к прогрессированию иммуносупрессии и развитию оппортунистических инфекций. Определено, что IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-10 и TGFβ могут обладать разнонаправленным действием в зависимости от локальных условий. Оценка иммунологических параметров может определять прогноз развития заболевания и коpрегировать интенсивность противовирусной терапии. ...
18 07 2020 0:57:24
Статья в формате PDF 103 KB...
16 07 2020 5:13:45
Статья в формате PDF 134 KB...
15 07 2020 22:21:29
Статья в формате PDF 289 KB...
14 07 2020 14:48:20
Статья в формате PDF 125 KB...
13 07 2020 22:37:52
Статья в формате PDF 110 KB...
12 07 2020 5:17:19
Статья в формате PDF 131 KB...
11 07 2020 0:56:48
Статья в формате PDF 108 KB...
10 07 2020 18:26:16
Статья в формате PDF 104 KB...
09 07 2020 10:47:36
Статья в формате PDF 280 KB...
08 07 2020 13:20:28
Статья в формате PDF 327 KB...
07 07 2020 11:27:13
Статья в формате PDF 323 KB...
06 07 2020 14:28:18
Исторический аспект развития студенческого самоуправления в дореволюционный, советский и переходный периоды России показали, что будущее страны на современном этапе определяется тем, каким образом будут осуществлены воспитание и подготовка квалифицированной рабочей силы, готовой к постоянному профессиональному росту, социальной и профессиональной мобильности. Одним из важных стимулов повышения гражданской, патриотической и социальной активности будущих специалистов являются восстановление, наличие и дальнейшее развитие и совершенствование таких демократических институтов в студенческой среде как соуправление и самоуправление. ...
05 07 2020 1:50:59
Статья в формате PDF 139 KB...
04 07 2020 16:23:38
Статья в формате PDF 187 KB...
02 07 2020 6:57:26
Статья в формате PDF 115 KB...
01 07 2020 17:47:13
Статья в формате PDF 117 KB...
30 06 2020 18:28:41
Статья в формате PDF 119 KB...
29 06 2020 9:34:16
Статья в формате PDF 128 KB...
28 06 2020 9:58:41
Статья в формате PDF 113 KB...
27 06 2020 7:48:47
Статья в формате PDF 104 KB...
26 06 2020 14:34:51
Статья в формате PDF 274 KB...
25 06 2020 15:32:39
Статья в формате PDF 117 KB...
24 06 2020 13:39:29
Статья в формате PDF 158 KB...
23 06 2020 19:39:48
Статья в формате PDF 112 KB...
22 06 2020 1:22:37
Статья в формате PDF 387 KB...
21 06 2020 7:43:59
Статья в формате PDF 107 KB...
20 06 2020 14:50:23
Статья в формате PDF 84 KB...
19 06 2020 2:52:48
Статья в формате PDF 108 KB...
18 06 2020 8:34:43
Статья в формате PDF 103 KB...
16 06 2020 2:14:41
Статья в формате PDF 117 KB...
15 06 2020 3:48:46
Статья в формате PDF 94 KB...
14 06 2020 12:51:43
Статья в формате PDF 149 KB...
13 06 2020 21:14:11
В статье описываются математические модели в виде уравнения регрессии, которое позволяет по клиническим признакам хронической сердечной недостаточности со статистической достоверностью предсказать результаты 6-минутного теста. ...
12 06 2020 13:20:22
Статья в формате PDF 296 KB...
10 06 2020 16:33:12
Статья в формате PDF 216 KB...
09 06 2020 5:15:18
Статья в формате PDF 287 KB...
07 06 2020 22:58:17
Статья в формате PDF 91 KB...
06 06 2020 2:30:27
Статья в формате PDF 113 KB...
05 06 2020 16:25:46
Статья в формате PDF 141 KB...
04 06 2020 11:24:36
Статья в формате PDF 113 KB...
03 06 2020 0:15:11
В настоящей статье представлена многокритериальная математическая модель организации личностно-ориентированного обучения учащихся. Построена экстремальная модель на языке теории гиперграфов. ...
02 06 2020 12:22:20
Статья в формате PDF 128 KB...
01 06 2020 1:30:24
Статья в формате PDF 226 KB...
31 05 2020 4:31:40
Статья в формате PDF 119 KB...
30 05 2020 8:35:55
Статья в формате PDF 121 KB...
29 05 2020 3:58:33
Статья в формате PDF 109 KB...
28 05 2020 21:37:17
Статья в формате PDF 131 KB...
27 05 2020 11:56:41
Статья в формате PDF 109 KB...
26 05 2020 19:59:13
Статья в формате PDF 103 KB...
25 05 2020 19:45:27
Статья в формате PDF 120 KB...
24 05 2020 3:39:44
Статья в формате PDF 126 KB...
23 05 2020 8:33:12
Статья в формате PDF 139 KB...
22 05 2020 14:18:29
Статья в формате PDF 848 KB...
21 05 2020 7:52:53
Статья в формате PDF 163 KB...
20 05 2020 2:38:47
Статья в формате PDF 118 KB...
19 05 2020 19:53:58
Статья в формате PDF 134 KB...
18 05 2020 11:15:22
Статья в формате PDF 102 KB...
17 05 2020 4:53:53
Статья в формате PDF 107 KB...
16 05 2020 5:55:13
Статья в формате PDF 66 KB...
15 05 2020 22:27:22
Статья в формате PDF 132 KB...
13 05 2020 9:47:12
Статья в формате PDF 113 KB...
11 05 2020 12:11:33
Статья в формате PDF 244 KB...
10 05 2020 4:57:10
Статья в формате PDF 133 KB...
09 05 2020 2:52:54
Статья в формате PDF 107 KB...
07 05 2020 9:51:50
Статья в формате PDF 99 KB...
06 05 2020 7:37:13
Статья в формате PDF 314 KB...
05 05 2020 19:13:37
Статья в формате PDF 145 KB...
04 05 2020 4:26:52
Статья в формате PDF 104 KB...
03 05 2020 21:20:53
Статья в формате PDF 97 KB...
02 05 2020 10:35:47
Статья в формате PDF 100 KB...
01 05 2020 0:17:48
Статья в формате PDF 250 KB...
30 04 2020 20:33:18
Статья в формате PDF 174 KB...
29 04 2020 7:55:33
Статья в формате PDF 327 KB...
28 04 2020 3:10:44
Статья в формате PDF 112 KB...
26 04 2020 4:22:54
Цель исследования - изучение особенностей клеточного звена иммунитета и содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта. Обследованы 70 пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и 42 пациента с пищеводом Барретта. Применены клинические, эндоскопические, морфологические, иммунологические методы исследования. Выявлены различия в показателях клеточного звена иммунитета и содержания в сыворотке крови интерлейкина-4, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-, интерферона- у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в динамике лечения и у пациентов с пищеводом Барретта. ...
25 04 2020 14:31:35
Статья в формате PDF 116 KB...
24 04 2020 21:38:52
Еще:
Обзоры -1 :: Обзоры -2 :: Обзоры -3 :: Обзоры -4 :: Обзоры -5 :: Обзоры -6 :: Обзоры -7 :: Обзоры -8 :: Обзоры -9 :: Обзоры -10 :: Обзоры -11 ::
Последовательность подготовки научной работы может быть такой: